Der unabhängige internationale Geheimdienst Citadel wurde von dem Syndikat Manticore zerstört. Die Elite-Spione Mason Kane (Richard Madden) und Nadia Sinh (Priyanka Chopra Jonas) überlebten knapp, doch ihre Erinnerungen wurden gelöscht.

Acht Jahre später bittet Masons früherer Kollege Bernard Orlick (Stanley Tucci) ihn um Hilfe, um Manticore an der Errichtung einer neuen Weltordnung zu hindern.