Sherlock Holmes (Will Ferrell) und Dr. John Watson (John C. Reilly) untersuchen gemeinsam einen mysteriösen Mord im Buckingham Palace. Es scheint zunächst ein klarer Fall zu sein, denn alle Anzeichen deuten auf Professor James Moriarty (Ralph Fiennes) hin, den kriminellen Drahtzieher und langjährigen Erzfeind des kriminellen Duos.

Als neue Hinweise auftauchen, müssen der größte Detektiv der Welt und sein zuverlässiger Assistent innerhalb von vier Tagen den Mörder fangen, bevor Königin Victoria (Pam Ferris) diesem zum Opfer fällt...