Ein rätselhafter Fremder trifft am Bahnhof eines staubigen Wüstennestes ein. Er spricht kaum ein Wort, doch seiner Mundharmonika entlockt er eine unheimliche Melodie, die jedem Angst einjagt. Der Fremde hat noch eine Rechnung mit dem Killer Frank (Henry Fonda) zu begleichen...

Frank ebnet dem Eisenbahn-Tycoon Morton (Gabriele Ferzetti) den Weg nach Westen. Er legt dabei jeden kaltblütig um, der seine Pläne durchkreuzt. Anfangs wird der Bandit Cheyenne (Jason Robards) dieser brutalen Morde verdächtigt. Und auch der Mundharmonikaspieler glaubt zunächst an Cheyennes Schuld.

Doch bald weiss er, wer der wahre Täter ist: Frank, jener Mann, den er schon seit Jahren sucht. Gemeinsam mit der undurchsichtigen Jill (Claudia Cardinale), deren gesamte Familie von Frank getötet wurde, stellt sich der Mundharmonikaspieler ihm in den Weg.