BULLET TRAIN dreht sich um Ladybug (Brad Pitt), einen unglücklichen Auftragskiller, der seinen Job in Frieden erledigen will, nachdem ein Auftrag zu viel schiefgegangen ist.

Das Schicksal hat jedoch andere Pläne, denn Ladybugs neueste Mission bringt ihn – auf dem schnellsten Zug der Welt – auf Kollisionskurs mit tödlichen Gegnern aus aller Welt, die alle miteinander verbundene, aber widersprüchliche Ziele verfolgen. Dabei muss er einen Weg finden, aus dem Zug auszusteigen.